La epilepsia en el cerebro en desarrollo.

¡Claro que los adultos sufren epilepsia! Pero la epilepsia en la infancia es más frecuente, sus tipos y síndromes son más variados y sus mecanismos causales y de enfermedad están íntimamente asociados a la maduración del cerebro.

Por eso decidí hablar sobre epilepsia en el Curso de Avances de Pediatría del Hospital Juan XXIII de Tarragona, al que fui amablemente invitada por sus responsables.

La entrada de hoy es un resumen de la charla, que prometí compartir aquí, y se titula

Mecanismos epilépticos en el cerebro en desarrollo

La epilepsia es una enfermedad crónica del cerebro que causa episodios de alteración repentina y transitoria de sus funciones. Durante estos episodios la persona no tiene control sobre algunas de las funciones cerebrales, las que están alteradas en cada tipo de epilepsia y que pueden corresponder a manifestaciones muy variadas, sensoriales, motoras, del habla, psicológicas…

El diagnóstico de la epilepsia es clínico y se basa en la repetición de las crisis. El electroencefalograma (EEG), la resonancia magnética o las pruebas de análisis clínicos pueden ser de utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la epilepsia.

En el año 2014, la ILAE acuña una nueva definición de epilepsia que  mejora el diagnóstico clínico favoreciendo especialmente a los pacientes con epilepsias más graves y que requieren un tratamiento precoz.

definición epilepsia

Las causas de la epilepsia son muy variadas,

pero podemos hacer tres grandes grupos:

Epilepsia de causa lesional: originada por cualquier agente que cause daño y lesión permanente en el cerebro. Lesiones por prematuridad, infecciones, malformaciones, traumatismos, hipoxia…

Epilepsia de origen genético: la mayoría de veces por una alteración de novo como sucede en el síndrome de Dravet, y otras veces con un carácter claramente hereditario como en las crisis neonatales familiares benignas.

Crisis que causan lesiones epileptógenas: como las encefalopatías inflamatorias agudas que causan estatus epiléptico, el síndrome hemiconvulsión-hemiplejia (IHHS) o el síndrome de encefalopatía epiléptica refractaria inducida por la fiebre (FIRES) y cuya causa es desconocida.

Todas ellas alteran el funcionamiento normal del cerebro y generan una situación de alta excitabilidad cerebral que, por distintos mecanismos, facilita la aparición de crisis. Esta excitabilidad puede ser localizada –crisis focales– o de todo el cerebro –crisis generalizadas–.

síndromes epilépticosLas causas genéticas son responsables de la mayoría de los síndromes epilépticos, que se caracterizan por la edad de inicio, el tipo de crisis que presenta el paciente, la causa y el trazado del EEG.

Los síndromes genéticos tienen un debut temprano, produciéndose la inmensa mayoría de ellos antes de los 10 años de edad.

 

La incidencia de la epilepsia

es máxima cuanto menor es la edad del niño.

A lo largo de la vida la incidencia de la epilepsia tiene una curva en forma de U, con valores máximos en los primeros 10 años de vida, luego se estabiliza y vuelve a aumentar a partir de las edades más tardías de la vida.

incidencia i epilepsia

Esto no es casual y seguramente está íntimamente relacionado con los procesos madurativos cerebrales de la infancia y degenerativos de la vejez.

 

Neurodesarrollo, aprendizaje y plasticidad cerebral.

Ya hemos hablado muchas veces en el blog de la maduración cerebral y del neurodesarrollo.

Por no repetirme resumiré diciendo que el cerebro del niño crece y va adquiriendo sus funciones porque las neuronas aumentan el número y tamaño de sus dendritas generando nuevas sinapsis para crear circuitos nerviosos. Estos circuitos irán sincronizándose a lo largo del neurodesarrollo para conseguir que el cerebro funcione como un todo.

desarrollo corteza cerebral

Esquema del crecimiento de las dendritas neuronales y formación de circuitos en los dos primeros años de vida.

 

Los aprendizajes irán asentándose en estos circuitos nuevos y, a medida que los usamos, estos circuitos se van haciendo más estables lo que facilita el paso de la información –sinapsis– a su través. Más estables sí, pero no inmutables. La creación de circuitos posibilita el aprendizaje, pero los distintos aprendizajes modifican estos circuitos, es lo que se conoce como plasticidad cerebral.

Para poder crecer, crear circuitos y modificarlos, es necesario que las neuronas del niño pequeño sean fácilmente excitables. Que sus sinapsis sean facilitadoras –excitadoras– y no impidan este desarrollo –inhibitorias–.

Por eso…

El cerebro inmaduro es hiperexcitable.

–Esta es la parte más médica de la entrada, si quieres puedes saltártela y seguir la lectura aquí–.

A nivel celular la epilepsia se explica por un desequilibrio entre factores neuronales excitadores e inhibidores.

neurona epilepsia cerebro infantil

La neurona sana cuenta con receptores del neurotransmisor inhibidor GABA y receptores del neurotransmisor excitador glutamato. Junto a otros neurotransmisores, regulan la apertura de canales de calcio, sodio y potasio favoreciendo la transmisión del potencial de acción.

De esta forma la neurona sana, descarga su potencial eléctrico de forma rítmica y sincronizada con el resto de neuronas.

Cuando se altera este equilibrio, la neurona se hace hiperexcitable y contribuye a la aparición de epilepsia.

Pues bien, estas características de hiperxcitabilidad, se encuentran presentes de forma natural en la neurona inmadura.

1. La neurotransmisión es muy diferente a la del cerebro adulto, es fundamentalmente excitadora para facilitar el crecimiento y el aprendizaje.

En el niño pequeño de menos de 2 años, la estimulación de los receptores GABA causa salida de grandes cantidades de cloro de la neurona lo que provoca su despolarización.

maduración GABA

Gráfico de Angels García-Cazorla reproducido y modificado con permiso.

 

Esto es debido a que inicialmente la expresión funcional del cotransportador de K+Cl- (KCC1), que saca Cl- de la neurona, es muy pobre; y predomina la expresión del cotransportador de Na+K2+Cl-, que favorece la entrada de cloro al interior de la neurona. En esta etapa, el GABA es excitador.

El cotransportador KCC1 experimenta un crecimiento drástico en estos primeros años de vida. De modo que aproximadamente a partir de los 2 años de vida, el GABA se “vuelve” inhibidor.

Los receptores de glutamato están hiperexpresados en el cerebro inmaduro, lo que contribuye a aumentar la actividad excitadora. Esto es probablemente debido a que los receptores NMDA, muy permeables al Ca2+, participan en los mecanismos de memoria y aprendizaje y facilitan la sincronización de circuitos neuronales.

receptor glutamato

2. Los circuitos neuronales inmaduros tienen un comportamiento que favorece la hiperexcitabilidad.

Por un lado las neuronas inmaduras tiene una resistencia intrínseca más elevada, lo que favorece la transmisión de los potenciales de acción.

Además los circuitos neuronales inmaduros emiten descargas de forma periódica para facilitar la sincronización de las redes que están formándose. Tienen una actividad discontinua que va aumentando con la maduración.

Las conexiones intracorticales van formándose siguiendo un gradiente postero-anterior. Progresivamente se activan:

  • la región perisilviana – desde el nacimiento
  • región prieto-occipital – entre los 3 y los 7 meses de edad
  • región frontal premotora – de los 12 meses al primero decenio de vida.

La mielinización se va completando de forma progresiva durante los primeros 18 meses de vida, siguiendo un gradiente caudal-rostral.

redes cerebrales inmaduras

Todo ello contribuye a la semiología de las crisis del recién nacido y el lactante, que está determinada por estas características anatómicas y funcionales, además de por la especialización hemisférica y la maduración progresiva de las vías largas.

semiología crisis según edad

 

Niveles lesionales sinápticos.

La epilepsia precoz se produce cuando sobre esta “hiperexcitabilidad natural” del cerebro inmaduro, actúan mecanismos lesivos específicos de la infancia –defectos genéticos, de la migración neuronal, agentes inflamatorios infecciosos o traumáticos y tumores– que pueden actuar a nivel presináptico, postsináptico, de la glía o de las moléculas de adhesión celular.

niveles lesionales celulares epilepsia

Mecanismos que además internaccionan entre sí, haciendo su estudio mucho más complejo.

proteínas sinápticas alteradas en síndromes epilépticos de la infancia

Gráfico de Angels García-Cazorla reproducido y modificado con permiso.

En este gráfico podéis ver algunos ejemplos de como las alteraciones de las proteínas sinápticas son parte del mecanismo etiológico y lesional de muchos síndromes epilépticos de la infancia y de patologías relacionadas con el autismo o la discapacidad intelectual.

Así mismo algunos fármacos, como el levetiracetam o el brivaracetam, actúan uniéndose a proteínas de las vesículas sinápticas impidiendo su fusión con la membrana y disminuyendo así la capacidad sináptica de la neurona.

Su estudio abre un campo muy prometedor para la mejor comprensión y tratamiento de estas epilepsias, a menudo catastróficas.

 

Factores protectores de la epilepsia en el cerebro inmaduro.

Evidentemente debe haber factores protectores frente a esta hiperxcitabilidad, ya que afortunadamente la epilepsia solo ocurre en el 1-2% de los niños menores de 2 años.

Entre los factores protectores intrínsecos parecen estar:

  • mayor concentración de factores neurotróficos que son neuroprotectores
  • los potentes transportadores astrocitarios que recaptan el glutamato retirándolo de la hendidura sináptica
  • la inmadurez de las cascadas citotóxicas que harían que el glutamato fuera menos tóxico
  • menor concentración de citoquinas pro-inflamatorias

Entre estos factores extrínsecos se han reconocido:

  • la oxitocina materna secretada durante el parto, que provoca una salida de Cl- de la neurona fetal favoreciendo una ación más inhibitoria del GABA
  • la alimentación del recién nacido, rica en lípidos, favorece la formación de cuerpos cetónicos que tienen un efecto de protector cerebral

Es un campo complejo y en continua evolución por los cada vez más frecuentes avances del conocimiento de la neurociencia.

El crecimiento y la maduración cerebral son menos llamativos a partir de los 2 años de edad, y probablemente no es necesario un sistema tan excitable. A esta edad la incidencia de epilepsia empieza a disminuir.

Consecuencias de la epilepsia precoz en el neurodesarrollo.

La maduración cerebral causa una hiperexcitabilidad que favorece la epilepsia, y a su vez la epilepsia grave entorpece la maduración cerebral, causando una regresión a estados más inmaduros.

Podemos decir que la epilepsia que aparece en los primeros años de vida interfiriere la formación de los circuitos neuronales.

Esta interferencia sucede tanto a nivel global causando una mala organización cerebral, en la que los circuitos están poco integrados y no trabajan como un todo. Y también altera la estructura regional de los volúmenes cerebrales, que se ven disminuidos en regiones posteriores (las últimas en madurar) y aumentados en las anteriores.

La epilepsia en edades precoces causa circuitos disfuncionales, propensos a dificultades cognitivas y a la aparición de más crisis.

Comentario final.

Si habéis llegado hasta aquí (gracias por vuestra atención), se os ocurrirá enseguida que conocer las peculiaridades anatómicas y funcionales del cerebro inmaduro permite comprender la enfermedad como una interferencia sobre el neurodesarrollo. Que las consecuencias de esta interferencia no se limitan a la epilepsia, sino que también causa discapacidad intelectual y trastornos como el autismo o el TDA-H.

La prevención, la detección precoz y el diagnóstico temprano y eficaz (cuando sea posible) se perciben entonces como imprescindibles.

Como dice mi admirada amiga Àngels García Cazorla:

“Es necesario aproximar la neurociencia básica a la neuropediatría para ser capaces de atender mejor a nuestros pacientes.”

↬  2015 ©  mj mas

_________________________[sobre esta información]

Gráficos: todos por ©mj mas. Excepto:”receptor GABA” y “proteínas sinápticas”por Àngels García-Cazorla.

Relacionados:

Bibliografía recomendada:

Acerca de mj mas

Neuropediatra · Ejerzo la Medicina con Ciencia y humanidad. Aquí divulgo sobre el imperfecto cerebro humano.

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  1. agarcia2012 dice:

    Precioso post ! Y muchas gracias por citarme. Abrazo.

  2. mermolini dice:

    Y cuando empieza a los 20 años, ¿que ocurre?. Gracias.

  3. Muy interesante artículo!! Lo compartimos en nuestras redes sociales!! Gracias!!

Si comentas, todos aprendemos. ¡Gracias!

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