Connecting the Growing Brain

Connecting the Growing Brain. Foto: ©mjmas

Gracias a la invitación de mi buena amiga la Dra. Angels García Cazorla, he tenido la fortuna de asistir a un extraordinario debate en la frontera de la neurociencia, sobre lo último que se está cociendo en clínica y ciencia básica en neuropediatría.

Connecting the Growing Brain

En una Medicina cada vez más compleja y en una especialidad, la neuropediatría, cuya esencia es el cambio, el desarrollo, se hace imprescindible conectar los continuos avances en los conocimientos de genética, de biología y de fisiología celular y tisular con la clínica de los trastornos del neurodesarrollo.

Cuando se aspira a ser médico (iatré – ἰατρὲ) –en el sentido griego y más clínico de la palabra– es inevitable cuestionarse la técnica (téchnē – τέχνη) y estar dispuesta a cambiarla cuando se muestra inadecuada e insuficiente para el paciente.

Observar como crece y madura un niño nos emociona, el misterio del neurodesarrollo nos atrae. Intentar desentrañarlo requiere estudiar los cambios biológicos que suceden en el cerebro que madura.

El crecimiento, la maduración del cerebro se produce en las sinapsis. La neurona crece porque extiende sus brazos –axones y dendritas– hacia otras neuronas para formar circuitos, nuevas sinapsis que madurarán y consolidarán con el uso, cuanto mayor sea la experiencia del niño en la tarea que esas sinapsis sustentan. Así es como el cerebro aumenta su volumen, a costa de aumentar la complejidad y las conexiones sinápticas entre las neuronas.

Es pues del todo lógico estudiar las sinapsis del cerebro en desarrollo como eje central de la neuropediatría.

Como crecen, cambian, se consolidan y se destruyen las sinapsis durante la maduración hacia la edad adulta, como eso se transforma en cambios visibles en el niño: nuevos aprendizajes, habilidades y conductas. Conectar lo molecular con la clínica, ese es el ambicioso proyecto que lidera la Dra. García Cazorla: Connecting the Growing Brain.

La Dra. García Cazorla ha sido capaz de convocar a debatir sobre la sinapsis en neuropediatría a investigadores y clínicos del más alto nivel. Para mí ha sido un curso intensivo, una puesta al día de la mano de los mejores. Un privilegio.

Resulta muy difícil resumir dos días intensos de CIENCIA y de camaradería. Las personas brillantes son humildes, cercanas y respetuosas y ese ha sido el ambiente que hemos disfrutado en el debate entre genios que ha suscitado el encuentro Connecting the Growing Brain y del que he sido feliz espectadora.

espectadora atenta

MJ Mas. Foto crédito: Biocat @JordiCabanas

Intentaré resumir de forma breve y asequible el contenido del debate. Por suerte la Dra. García Cazorla lo estructuró en dos partes bien diferenciadas: el primer día los debates se centraron en la unidad sináptica, en las características propias de la sinapsis inmadura y en como su alteración causa enfermedad; el segundo día, en las técnicas más punteras para el estudio de la sinapsis y en las terapéuticas más innovadoras.

El formato del curso, centrado en debates propuestos por los propios ponentes, permitió intercambiar ideas que conectan la clínica con la ciencia básica siempre en relación con la neurología pediátrica y las patologías del neurodesarrollo.

la sinapsis como determinante de los trastornos neuropediátricos

El primer día quedó dividido en tres sesiones.

En la primera los ponentes nos ofrecieron una visión global de la sinapsis durante el neurodesarrollo y de qué factores y alteraciones causan problemas neurológicos pediátricos.

Sakkubai Naidu y Alex Bayes

Sakkubai Naidu y Àlex Bayés Foto crédito: Biocat @JordiCabanas

Los ponentes fueron la Dra. Sakkubai Naidu y el Dr. Àlex Bayés.

El debate se centró en los cambios que sufre la sinapsis durante el neurodesarrollo. Cambios que están determinados tanto por la genética como por las experiencias que vive el niño.

A lo largo del neurodesarrollo la neurona aumenta de tamaño, se ramifica y hace más compleja. A su vez también van modificándose su metabolismo, la estimulación del potencial de acción, la forma de obtención de energía… en función de los cambios físicos y del ambiente celular, siguiendo un patrón cada vez mejor conocido.

También podemos conocemos mejor las características físico-químicas que conforman los elementos de la sinapsis y observar como cambian a medida que madura el cerebro. En el botón presináptico y la membrana postsináptica, en los neurotransmisores o en la neuralgia, suceden cambios tanto en su composición proteica y estructural como en su actividad. Cambios más relevantes cuanto mejor vamos conociéndolos.

Se insistió en la influencia del ambiente en el neurodesarrollo y en las consecuencias futuras que esto puede tener. Así, la información sensorial modifica las sinapsis durante neurodesarrollo y contribuye al desarrollo de la corteza cerebral, de modo que incluso alteraciones transitorias pueden tener consecuencias a largo plazo en el desarrollo de enfermedades como la esquizofrenia.

La segunda sesión se centró en las alteraciones sinápticas y los grupos de enfermedades.

José M Serratosa y Nils Brose

José M Serratosa y Nils Brose. Foto crédito: Biocat @JordiCabanas

Intervinieron el Dr. José María Serratosa, el Dr. Nils Brose  y la Dra. Manju Kurian.

Las enfermedades del neurodesarrollo tienen un origen genético.

Las alteraciones de las proteínas sinápticas son responsables del malfuncionamiento de la sinapsis, lo que causa la enfermedad.

La epilepsia, los trastornos del espectro del autismo, los trastornos del movimiento. En todos estos grupos de enfermedades se está avanzando en la identificación de las proteínas y otros elementos sinápticos que están alterados y del defecto genético responsable, lo que permite conocer mejor la fisiopatología de patologías tremendamente complejas y abrir nuevas vías de tratamiento, algunas de ellas ya utilizadas en la práctica clínica.

El conocimiento de los genes implicados en la fisiopatología de la epilepsia permite conocer mejor el propio funcionamiento de la sinapsis y abre nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas. Y cuanto más se estudian las alteraciones sinápticas implicadas en las distintas enfermedades que causan discapacidad intelectual, más se comprende que todas ellas tienen una base común en las alteraciones sinápticas.

No quedaría completa la visión de la sinapsis como eje de la enfermedad neurológica infantil sin profundizar en las alteraciones específicas de los neurotransmisores, las moléculas que “efectúan” la sinapsis.

Se encargaron de la exposición para el debate la Dra. Roser PonsElisenda Cortés y la Dra. Sofia Duarte.

La dopamina y la serotonina son neurotransmisores implicados en múltiples funciones cerebrales por lo que sus alteraciones provocan síntomas muy variados, especialmente motores. Los neurotransmisores GABA –inhibitorio– y glutamato –excitatorio– deben guardar un balance crucial para el correcto neurodesarrollo. El síndrome de Rett, el autismo, el X-frágil, la esquizofrenia y la epilepsia son algunos de los trastornos del neurodesarrllo en el que hay una alteración de este balance. Otras moléculas actúan como neuromoduladores y factores de crecimiento, fundamentales en el correcto desarrollo de la sinapsis, sus anomalías son también causa de enfermedad.

Angels Gacía-Cazorla

Angels Gacía-Cazorla. Foto crédito: Biocat @JordiCabanas

Como se ve hay claras razones para considerar el metabolismo sináptico como una nueva forma de abordar y estudiar los trastornos neurológicos de la infancia. Eso es precisamente lo que expuso la Dra. Àngels García Cazorla, como la alteración de la sinapsis tiene consecuencias similares a las de otras enfermedades metabólicas, con enfermedades que causan acúmulo de metabolitos tóxicos en el cerebro, otras que causan carencias esenciales o déficits energéticos que causan enfermedad.

La sesión terminó con dos ponencias más.

La de la Dra. Gabriella Horvath, que habló de las enfermedades causadas por deficiencias en la respuesta postsináptica. Es decir patologías en las que la sinapsis se produce, pero la célula que recibe la señal sináptica no puede hacer lo que esa señal indica porque su maquinaria celular está defectuosa. Todos estos problemas están aún en fase de ser caracterizados y estudiados dada la enorme complejidad de la fisiopatología.

Finalmente el Dr. Thomas Opladen presentó una nueva base de datos internacional de pacientes con trastornos congénitos de los neurotransmisores, pterinas y folatos. Al ser enfermedades de muy rara frecuencia poder tener un registro internacional facilita la investigación, el conocimiento y el manejo de estos trastornos.

Tras la primera parte destacaría como conceptos importantes en neurociencia y neuropediatría:

  • poder caracterizar las anomalías causadas por la enfermedad permite comprender mejor el complejo funcionamiento cerebral
  • al caracterizar estas anomalías descubrimos que las alteraciones que causan son comunes a distintas patologías del neurodesarrollo

Esto sugiere que los mecanismos que rigen el neurodesarrollo pueden ser alterados por distintas causas, pero con resultados similares según el momento madurativo en que se encuentra el cerebro. Y a su vez, un mismo mecanismo lesivo puede causar sintomatología propia de distintos desórdenes neurológicos.

estudio de la sinapsis y aplicaciones clínicas

El segundo día se dividió también en tres sesiones, con debates sobre las técnicas para el estudio de la sinapsis y en la nueva perspectiva diagnóstica y terapéutica que aportan estos estudios.

Los genes, las proteínas, los lípidos y en general las moléculas y sus asociaciones requieren de estudios a una pequeñísima escala. Para poder mejorar la cuantificación y por tanto la identificación de estas moléculas, es necesario utilizar técnicas de fraccionamiento –electroforesis, p. ej.–, y de “multiplicación” del número de moléculas presentes en un líquido o tejido biológico, para por fin poder identificar esas moléculas con técnicas como la espectrometría de masas. Todo este proceso permite “ampliar” la escala de estas moléculas para poder estudiar su estructura y función.

Cuando en el estudio de moléculas se emplean estas técnicas de “ampliación” se añade el sufijo -ómica y -oma. Así hablamos de genómica, proteómica o metabolómica para referirnos al estudio en general y también de genoma, porteoma o metaboloma cuando nos referimos al estudio de un individuo en particular. En este sentido se habla también de conectoma, cuando nos referimos al conjunto de conexiones neuronales que tiene un individuo particular.

Pero la cosa no es “tan simple”, el proteoma de una célula varía según su estado: reposo, activación, estrés, momento del desarrollo, efecto de hormonas, fármacos, fiebre… En cada momento y en cada tipo celular el perfil de proteínas expresadas será diferente. Así se entiende la utilidad que tienen las técnicas de proteómica en las enfermedades neuropediátricas.

El debate propuesto por los ponentes de la primera sesión nos permitió adentrarnos en el estudio de las partes más elementales de la sinapsis los biomarcadores, genética, proteómica y metabolómica de las enfermedades sinápticas.

Los Dres. Benoit Colsch y Eduard Sabidó explicaron como se identifican y cuantifican las proteínas y lípidos presentes en el líquido cefalorraquídeo utilizando técnicas de espectrometría de masas.

La Dra. Sakkubai Naidu y la Dra. Judith Armstrong propusieron un debate sobre lo que se sabe en la actualidad sobre las alteraciones genéticas y la neurobiología del síndrome de Rett.

FX Castellanos y A García-Cazorla

Dr. FX Castellanos y Dra. A García Cazorla. Foto crédito: Biocat @JordiCabanas

Las neuronas forman circuitos en los que participan millones de células, las sinapsis que se establecen entre ellas y su maduración son de enorme importancia en el neurodesarrollo. Conocer como las redes y circuitos neuronales –el conectoma– se establecen y modifican a lo largo del desarrollo cerebral es de gran relevancia en patologías como el Trastorno por Déficit de Atención-Hiperactividad –TDA-H–, en las que precisamente lo que está alterado es la formación de circuitos cerebrales.

A través de estudios de neuroimagen los Dres. Paulo Rodrigues, Antoni Ramos-Quiroga y Xavier Castellanos explicaron como puede estudiarse la formación de circuitos cerebrales y así profundizar en las características de un desarrollo sano y detectar lo que es patológico.

Técnicas avanzadas de neuroimagen permiten el estudio individualizado de los circuitos que forman un cerebro, lo que nos permite obtener mapas, aún en creación, de los elementos que contribuyen a cada circuito, ver como maduran o que alteraciones se detectan en la enfermedad.

En este vídeo de Daniel Margulies, vemos un cerebro en estado de reposo, sin realizar ninguna actividad concreta. En colores cálidos las zonas que están recibiendo más flujo sanguíneo y en colores fríos las menos irrigadas, los colores cambian de zona continuamente en el tiempo. Para mantener esta actividad el cerebro consume el 60% del total de energía que necesita para funcionar.

En el caso del TDA-H hay un retraso en la maduración de varias estructuras cerebrales, lo que explica las dificultades de estos niños en mantener la atención, en el tiempo de reacción y en las tareas implicadas en las funciones ejecutivas cerebrales.

La sesión que cerró este curso permitió debatir sobre los modelos de estudio y nuevas perspectivas terapéuticas para las enfermedades sinápticas.

Así la Dra. Soledad Alcántara nos habló de como los estudios de la enfermedad con modelos animales tienen evidentes ventajas pero claras limitaciones. El Dr. Héctor Díez de los modelos de estudio con cultivos celulares. La Dra. Mara Dierssen de los prometedores tratamientos farmacológicos dirigidos a mejorar la capacidad de la plasticidad cerebral en las discapacidades intelectuales (cualquiera sea su causa). La Dra. Aurora Martínez expuso como el mejor conocimiento de los enzimas que contribuyen a la síntesis de las catecolaminas, permite diseñar fármacos dirigidos a preservar la actividad de estos enzimas lo que es prometedor en las enfermedades en las que están alterados. La Dra. Cristina Fillat habló de la terapia genética en las enfermedades neurológicas que implican a la sinapsis. Y el Dr. Pau Gorostiza sobre como la luz puede ser utilizada para modificar la actividad biológica celular, un campo muy novedoso que abre puertas a nuevos conocimientos y tratamientos.

La complejidad de los temas tratados y la extraordinaria calidad de los ponentes y trabajos presentados hicieron que valiera mucho la pena asistir a este B-Debate. Para quien le interese el tema, recomiendo seguir el blog de

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↬  2015 ©  mj mas
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Relacionados:

Bibliografía:

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  • Adult cortical plasticity depends on an early postnatal critical period. Stuart D. Greenhill. Science 24 July 2015Vol. 349 no. 6246 pp. 424-427.
  • Pathway-driven discovery of epilepsy genes. Jeffrey Noebels. Nature Neuroscience 18, 344–350(2015).
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  • Targeted protein quantification using sparse reference labeling. Ching-Yun ChangEduard SabidóRuedi Aebersold Olga Vitek. Nature Methods 11, 301–304 (2014).
  • Neurobiology of Rett syndrome: a genetic disorder of synapse development. Michael V. Johnston, Ok-Hee Jeon, Jonathan Pevsner, Mary E. Blue, SakkuBai Naidu. Brain & Development 23 (2001) S206–S213
  • Rett Database Network: an integrated clinical and genetic network of Rett syndrome databases. Grillo, E. et al. Human Mutation. 2012 33(7):1031-6.
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  • Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation. P. Shaw et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 4; 104(49): 19649–19654.
  • Cingulate – Precuneus Interactions: A New Locus of Dysfunction in Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. FX Castellanoset al. Biol Psychiatry. 2008 Feb 1; 63(3): 332–337.

Acerca de mj mas

Neuropediatra · Ejerzo la Medicina con Ciencia y humanidad. Aquí divulgo sobre el imperfecto cerebro humano.

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  1. Laedsa dice:

    Un resum genial , per els “analfabets” del tema.
    Com sempre grácies Maria Jose, la teva capacitat de sintesis i divulgació de temes complexos es increïble 👍🏾👍🏾👍🏾💋💋

  2. agarcia2012 dice:

    Muchísimas gracias, Maria José. Excelente trabajo de síntesis y mensajes clave. Muy difícil de hacer tan bien como lo has hecho. Felicidades !! Un abrazo.

  3. Maria dice:

    Muchas gracias a las dos. Es un honor haber sido invitada a este excelente curso y una satisfacción recordarlo leyendo este estupendo resumen. Es de admirar el trabajo que hacéis.

Si comentas, todos aprendemos. ¡Gracias!

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