Entrada invitada

Lluís Montoliu es biólogo, biotecnólogo y genetista. Investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras, del Instituto de Salud Carlos III, en el Centro Nacional de Biotecnología, Madrid.

Su currículo es impresionante, y su calidad humana de sobra conocida y admirada. He tenido el placer de escucharle en diferentes charlas de divulgación y comprobar cómo es capaz de explicar, de forma comprensible y entretenida, los conceptos más complejos de la genética y las técnicas de modificación de genes que están surgiendo en los últimos años y que ya suponen una revolución en la ciencia en general y pronto en la medicina en particular.

Es un auténtico lujo tenerle de invitado en este blog para hablar de genética y terapias genéticas. Muchas gracias, Lluís por ayudarnos a entender mejor las

Herramientas CRISPR de edición genética

Comparto con María José Mas, la responsable de este blog, la pasión por la divulgación científica, la voluntad de explicar a pacientes y personas interesadas lo que sabemos y lo que todavía ignoramos de las enfermedades que nos afectan, cada uno desde nuestros respectivos ámbitos profesionales, la neuropediatría en su caso, la genética en el mío. Y ahora puedo añadir, con plena satisfacción, que compartimos editorial y colección. Su estupendo libro “La aventura de tu cerebro” y el que yo acabo de publicar “Editando genes: recorta, pega y colorea” forman parte de la colección “El Café Cajal” de la editorial Next Door Publishers.

María José me invitó amablemente a escribir un artículo para su blog para comentar mi nuevo libro y su temática. Para ello voy a empezar refiriéndome al subtítulo que lleva el libro: Las maravillosas herramientas CRISPR. Existen pocos ejemplos de nuevas tecnologías que cambien substancialmente la manera que tenemos de abordar los experimentos en biología. Estos nuevos métodos, revolucionarios, suponen un antes y un después, y se les ha catalogado usando una palabra importada de la ingeniería: disruptivos. Son métodos rompedores. No es solo que mejoren las técnicas anteriores de forma significativa, es que nos permiten realizar y responder preguntas que hasta hace poco no podíamos ni soñar en formular. Este es el caso de las herramientas CRISPR de edición genética. 

Este acrónimo aparentemente impronunciable en castellano (se pronuncia como “crísper”) se lo debemos a un científico ilicitano, a Francisco Juan Martínez Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante.

CRISPR son las iniciales, en inglés, de un conjunto de palabras que describen la curiosa estructura repetitiva de unas secuencias genéticas que encontró Mojica hace más de 25 años investigando los microorganismos que viven en las salinas de Santa Pola (Alicante). En 2003 Mojica descubrió que entre dichas repeticiones CRISPR se ocultaban secuencias de ADN únicas que eran fragmentos del genoma virus que habitualmente infectaban a las bacterias, pero que cuando estaban presentes aquellos fragmentos de ADN entonces las bacterias se convertían en resistentes a esos mismos virus. ¡Había encontrado un sistema inmunitario de defensa en las bacterias! Y además uno que era adaptativo, y de base genética.

Las bacterias que aprendían a defenderse de un virus, capturando un cachito de su ADN, transmitían ese conocimiento a sus descendientes. Eso es algo que nuestro sistema inmune no puede hacer. Podemos ser inmunes al virus del sarampión si nos vacunamos contra esta enfermedad, pero no podemos transmitir estas defensas a nuestros hijos, a quienes tendremos que vacunar si queremos que sean inmunes al mismo virus del sarampión.

Este descubrimiento extraordinario, que Mojica no logró publicar hasta el año 2005, ha convertido a este investigador español en candidato permanente a uno de los futuros premios Nobel, tras los pasos de los dos únicos científicos de nuestro país que han sido galardonados con la máxima distinción académica: Santiago Ramón y Cajal (Nobel de Medicina en 1906) y Severo Ochoa Albornoz (Nobel de Medicina en 1959).

Seguro que te estarás preguntando: ¿qué tiene de especial o revolucionario haber descubierto como las bacterias se defienden de los virus que las acechan? La respuesta llegó 10 años después de que Mojica hiciera su genial descubrimiento. En enero de 2013, hace apenas seis años, dos equipos de investigadores norteamericanos del área de Boston demostraron que era posible convertir aquel sistema inmunitario de las bacterias descubierto en Alicante en una eficaz y versátil herramienta de edición genética, capaz de modificar a voluntad cualquier gen de cualquier organismo. Sorprendente. Todo un regalo de las bacterias. 

Con las herramientas CRISPR es ahora posible identificar una mutación, una alteración en nuestro genoma, y revertirla a la secuencia genética correcta.

O, al revés, es también posible usar estas mismas herramientas CRISPR para reproducir en un modelo animal, por ejemplo en un ratón de laboratorio, una mutación diagnosticada en un paciente de alguna enfermedad rara o condición genética, para estudiar sus efectos, y así poder desarrollar o testar fármacos que puedan servir para tratar a ese mismo paciente. Esto último es lo que hacemos habitualmente en mi laboratorio, que investiga sobre albinismo, generando ratones avatar, portadores de las mismas mutaciones que detectamos en personas con albinismo, y lo hemos explicado en este artículo en El País. 

El mecanismo de corrección de las secuencias genéticas propiciado por las herramientas CRISPR podemos imaginarlo parecido a lo que hacemos normalmente cuando escribimos un texto en el ordenador y nos equivocamos en una letra o en una palabra. Inconscientemente usamos el ratón (del ordenador) para situar el cursor debajo de la letra a corregir o destacamos la palabra que queremos substituir y procedemos a eliminar lo que está mal, y a reemplazarlo por la letra o la palabra correcta. Estamos editando un texto. De igual manera, con las herramientas CRISPR, podemos “editar” cualquier gen, de cualquier genoma de cualquier organismo.

Usos prácticos de las CRISPR

Son muchas las aplicaciones que se han propuesto alrededor de la edición genética con las herramientas CRISPR.

En Biología nos sirven para investigar de forma más precisa e informativa cuál es la función de cada gen. Recuerda que los humanos (y los ratones) tenemos algo más de 20.000 genes y que todavía no conocemos la función precisa de todos ellos.

En Biotecnología nos sirven para producir bacterias, hongos, plantas y animales con alteraciones genéticas características que les confieren propiedades útiles, tanto para los propios organismos como para su aprovechamiento humano, como alimentos. Se pueden obtener plantas resistentes a enfermedades, o mejor adaptadas a crecer en terrenos secos, con poca agua, o cerdos resistentes a enfermedades o vacas que no desarrollan cuernos y no hace falta serrárselos, con la consiguiente mejora en su bienestar animal. O mosquitos modificados genéticamente que ya no pueden transmitir la malaria, la fiebre amarilla o el dengue.

En Biomedicina se han obtenido cerdos más seguros y adecuados para poder ser utilizados en xenotrasplantes (órganos del cerdo que podrían ser usados en humanos para suplir la falta de donantes en personas necesitadas de trasplantes).

También se pueden aplicar las herramientas CRISPR para estudiar las consecuencias de las mutaciones genéticas que causan enfermedades en modelos celulares o modelos animales. O, la que es la aplicación que ha generado mayores expectativas, para desarrollar nuevas terapias génicas que permitan corregir dichas mutaciones y así poder tratar patologías congénitas que hoy en día son incurables. 

Limitaciones de su uso

Sin embargo, no todo es perfecto en la edición genética. Toda la precisión que tienen las herramientas CRISPR a la hora de identificar y cortar el gen que queremos modificar no la tienen, desafortunadamente, los sistemas de reparación del ADN que deben actuar a continuación, para corregir y sellar el corte, produciendo en definitiva la edición genética deseada.

No somos capaces de controlar todavía el resultado final del proceso y, por el momento, debemos contentarnos con seleccionar, entre las múltiples reparaciones genéticas, aquella que corresponde a lo que habíamos planeado.

Esta incertidumbre es relativamente sencilla de gestionar en el laboratorio, pero es un riesgo demasiado alto para trasladar, todavía, a los pacientes. Es por lo tanto prematuro e inseguro trasladar los posibles beneficios de la edición genética con CRISPR para el tratamiento rutinario de personas afectas de alguna mutación causante de algún síndrome o enfermedad congénita. No debemos confundir nuestro deseo con la realidad. Debemos seguir investigando hasta conseguir aplicaciones de la edición genética que sean lo suficientemente seguras para ser usadas en el hospital, en pacientes.

De todos estos temas hablo en mi nuevo libro “Editando genes: recorta, pega y colorea” usando un lenguaje sencillo, pero también con diferentes niveles de complejidad, para que cada lector decida leer lo que necesite y satisfaga su curiosidad. Y también me refiero a los aspectos éticos asociados a la edición genética. Una técnica poderosísima que puede usarse bien o malévolamente.

Planteando que no todo lo que técnicamente podemos hacer seguramente lo debamos hacer. Son 20 capítulos y 436 páginas en las que repaso los hitos históricos, los investigadores más relevantes y las aplicaciones variadas de la edición genética con CRISPR, ilustrándolas con ejemplos. El prólogo del libro, como no podía ser de otra manera, lo ha escrito Francis Mojica, a quien agradezco infinitamente su generosidad.

Los capítulos pueden leerse en el orden en el que aparecen en el libro o también de forma independiente, y en el orden que más interese al lector, que siempre podrá acudir a repasar conceptos que necesite y estén explicados en capítulos anteriores.

Invito a los lectores de este magnífico blog sobre neuropediatría a leer mi libro sobre edición genética y las herramientas CRISPR. El libro lo podéis encontrar o encargar en vuestra librería favorita o adquirirlo directamente por internet. Espero que disfrutéis con su lectura tanto como yo he disfrutado escribiéndolo. 

✒Lluís Montoliu

_____________________________

Relacionado:

• Todas las entradas invitadas del blog.
• Libros recomendados.